2020-11-27

2.2.炎症 共同特性

炎症:共同特性

 

大家都很熟悉炎症。在英語中,“inflammation”這個詞來源於拉丁語中的“inflammare”,意為“點燃、焚燒”。發炎的組織在不斷地燃燒,這可不是件好事情。炎症級聯反應可能包括泛紅、發熱以及蚊蟲叮咬後的腫脹,或者咽喉腫脹、腳踝扭傷後的疼痛。我們通常認為,蚊蟲叮咬或皮膚擦傷後的疼痛是因為炎症反應。但是炎症所參與的疾病過程遠遠超乎你的想象。實際上,炎症就是身體愈傷反應的癥結所在,它為受傷或感染處帶來更多的免疫活性。但當炎症持續發作或毫無緣由地發作時,它便會深入身體、遍佈系統通路,最終引發疾病。事實上,炎症涉及肥胖、糖尿病、癌症、抑鬱症、自閉症、哮喘、關節炎、冠心病、多發性硬化甚至帕金森病、阿爾茨海默病等多種疾病。

以阿爾茨海默病為例,炎症就發生在阿爾茨海默病患者的大腦中。我認為,這種炎症反應可能很難發現,因為大腦發炎時,我們根本無法觀察到疼痛或腫脹等平日認定的炎症普通特徵。大腦儘管能夠感知到身體任何一處的疼痛,但它自身缺乏感知疼痛的受體,因此也無法意識到自己正在“燃燒”的事實。此外,在過去幾十年裡,科學研究已經一次又一次地清楚證明,炎症反應是成為阿爾茨海默病發展基礎的一項基礎過程。9

不論是大腦還是身體其他部位,與炎症相關的生化物質都有很多。在阿爾茨海默病患者中,能夠指示炎症發生的生化物質(即炎症因子)水平增高,甚至能用於預測認知能力衰退和痴呆症發生。這些生化物質中最著名的就是細胞因子,這是一類由細胞釋放並影響其他細胞行為的小蛋白,它通常是發炎過程中的重要參與者。C反應蛋白、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)都是細胞因子。我們現在已經能夠觀察到這些炎症化學物質在大腦中發揮作用的圖像,所以才能鑑別炎症程度與認知損傷程度的直接關聯(見圖2-1)。

 
炎症和認知損傷程度的關聯

TNF-α在身體炎症中尤其發揮著重要作用,除了阿爾茨海默病患者血液中TNF-α水平的提高外,在牛皮癬、類風溼性關節炎、心血管疾病、克羅恩病、哮喘等炎症疾病中也會觀察到TNF-α水平的提高。1011在這些疾病中,TNF-α的角色至關重要,所以製藥公司都在投入鉅額資金開發降低TNF-α水平的藥物。如今TNF抑制劑的全球市場每年已超過200億美元。12

在某些人中,特定基因能夠天然增加炎症的發生,從而進一步提升炎症相關疾病的患病風險。 13 但故事遠不止遺傳因子這麼簡單。不管是關閉或抑制“有害”基因的表達,還是啟動“有益”基因表達來確保身體健康,人們總有許多方法來調控基因的表達。

在本書中,我將針對促進有益基因並抑制有害基因表達的基礎方法之一進行深入探討,這也能確保炎症反應在生存必須狀況之外不發生反應,也就是維持健康的血糖水平。如果過多的糖分不能被清除或被細胞利用,那麼糖分就會成為有毒物質,血糖升高會激發血流中的炎症。血糖升高還會誘發糖化反應,也就是說,糖分子會和蛋白及特定脂肪結合,從而形成無法正常運轉的畸形分子物質。這些糖蛋白的專有名詞,叫作晚期糖基化終產物(advanced glycation end products,AGEs)。身體並不能正常識別AGEs,從而觸發了炎症反應。在大腦中,糖分子和腦蛋白會結合生成致命的新結構,就此引發了腦退化及功能失常。

血糖失調與阿爾茨海默病之間的聯繫尤為強烈,所以研究者們現在把阿爾茨海默病叫作3型糖尿病。 14 儘管記錄這種現象的研究最早可追溯到10年前,但近期的研究正在逐步描繪出完整的知識網絡。我們發現,腸道微生物群的改變與糖尿病發生、AGEs增殖以及最終阿爾茨海默病患病風險的增加有關。下文我會先對此進行入門講解,詳細內容則留在第4章中進行介紹。

2012年,《自然》(Nature)期刊發佈的一項研究表明,2型糖尿病患者會出現腸道細菌失衡(內部失調)現象。15這種失衡導致糖尿病患者缺少腸道細菌生產的重要中間產物,從而不能維持消化系統的細胞健康。請注意,2型糖尿病患者由於無法將血流中的葡萄糖轉運到自身細胞中而承受著代謝壓力。而在神經、大腦等缺少葡萄糖轉運系統的身體組織中,科學家們也能鑑定出AGEs等其他形式的代謝壓力,這導致了外周神經病變(神經受損導致的虛弱、麻木和疼痛)和血管及大腦功能損傷等眾多問題。

在我看來,這項發現可謂是開拓性進展。要知道,至少對我而言,“腸道菌群受損是導致糖尿病和大腦疾病的級聯反應事件中心”這個消息簡直是太驚人了。我很欣賞一組中國研究團隊近期在《食品科學和人類健康》(Food Science and Human Wellness)期刊報告中對這一研究的解釋:16

近年來,研究人員已經在2型糖尿病患者的寄居微生物群方面取得了重要進展。微生物群不僅會在2型糖尿病發病時引發低水平炎症,而且通過炎症組分影響到2型糖尿病的進一步發展。它還涉及多種2型糖尿病相關併發症,包括糖尿病視網膜病變、腎臟毒性、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病足潰瘍、囊性纖維化和阿爾茨海默病等。這些研究共同表明,在2型糖尿病中,微生物群在維持腸道屏障完整性、維繫正常代謝平衡、保護寄主免受病原物侵染、改善寄主防禦系統以及影響神經系統等方面有重要作用。

研究者們繼而討論了飲食選擇在改善微生物群及降低患病風險方面的重要作用。他們還指出,已知具有抗糖尿病能力的多種草藥和增補劑都可通過微生物組來控制血糖。換言之,這些藥物不一定直接影響胰島素和葡萄糖;它們反而是對微生物組起到積極作用。例如,傳統中藥小檗鹼、高麗蔘以及茶葉、咖啡、葡萄酒、巧克力中的抗糖尿病成分都是通過腸道細菌而發揮作用的。這些成分可以改善腸道細菌組成,或者在被吸收到身體內之前經由腸道細菌的代謝。數千年後,古老的中藥實踐終於得到了應有的解釋。正是腸道細菌首先利用了中藥成分,所以我們才能從中受益。

詹姆斯·希爾(James M.Hill)博士是美國路易斯安那州立大學醫學院的神經學教授和資深研究員。他的實驗室和許多其他高科技實驗室一樣,致力於研究腸道微生物組與大腦疾病患病風險之間的聯繫。他最近發表的一篇報告概括了大腦及其功能受腸道細菌影響的多種方式。 17在這項研究中,他採用小鼠模型來探索有益腸道細菌是如何生產腦源性神經營養因子、γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)和穀氨酸等重要的大腦化學物質的。這些化學物質的水平能夠直接反映腸道細菌的狀態;當研究者們破壞小鼠的腸道細菌時,他們不僅觀察到小鼠的行為改變,還統計出這些化學物質的水平變化。

在前文中,我將腦源性神經營養因子稱為關鍵的大腦生長蛋白。腦源性神經營養因子參與了創建神經元的神經形成過程,它還能夠保護已有的神經元,確保它們存活並促進神經元間的突觸連接。突觸的形成對於思維、學習和更高水平的大腦功能而言至關重要。腦源性神經營養因子水平下降可見於多種神經疾病,包括阿爾茨海默病、癲癇、神經性厭食症、抑鬱症、精神分裂症和強迫症等。儘管人們可以通過有氧運動和攝取歐米伽-3脂肪酸DHA來提高腦源性神經營養因子水平,但我們正逐步發現,這種極為重要的大腦化學物質深深依賴於腸道細菌的平衡。

2013年11月,波士頓大學醫學院的一組團隊在《美國醫學會雜誌-神經病學分冊》(JAMA Neurology)上發表了一篇精彩報道,該研究揭示了血液中腦源性神經營養因子水平與痴呆症患病風險的聯繫。18 該研究採集了非常著名的弗雷明漢心臟研究(有史以來最大規模的流行病學研究之一)的信息,並觀察了2131人的血液腦源性神經營養因子水平。這些被調查者在研究開始時都未患痴呆症,研究人員對其進行了長達10年的跟蹤調查。

波士頓大學的研究者們發現,與研究開始時腦源性神經營養因子水平最低的被調查者相比,具有最高水平腦源性神經營養因子的人患痴呆症的風險要降低一半以上。他們認為,“在註定要患上痴呆症或阿爾茨海默病的健康人中,或許腦源性神經營養因子水平也有所下降”。研究者們總結道:“我們的發現揭示了腦源性神經營養因子在生物學及痴呆症和阿爾茨海默病預防中的重要作用。” 19

腸道細菌製造的另一種重要化學物質GABA是一種氨基酸,它是中樞神經系統中的神經遞質。在大腦中,這種主要的化學信使能夠通過抑制傳遞令腦電波恢復正常而讓神經活動恢復平靜。換言之,GABA令神經系統回覆到更加穩定的狀態,這樣人們才能經受住壓力。2012年,貝勒醫學院和得克薩斯州兒童醫院的研究者們發現了一種可以大量分泌GABA的雙歧桿菌菌株,這表明GABA不僅參與了腦疾病的預防或治療,還能作用於克羅恩病等炎症腸道疾病。20由於GABA能夠減弱神經活動,所以它也負責監控焦慮狀態。當然,焦慮也是導致炎症腸胃疾病的常見誘因。

腸道細菌生產的另外一種重要神經遞質—穀氨酸,則參與了認知、學習、記憶等大多數正常大腦功能。在健康大腦中,穀氨酸水平十分充裕。不管是焦慮、行為障礙還是抑鬱症、阿爾茨海默病,一連串的神經問題都要歸咎於GABA和穀氨酸的缺乏。

在眾多微生物與大腦健康聯繫的最新研究中,最需要牢記的一點就是,“破壞”並不僅僅是指微生物組的失衡。在這種情況下,有害細菌要遠遠超過有益細菌,從而誘發炎症反應並掠奪身體中有益細菌所生產的重要材料。如今,數百萬人的腸道已被逐漸增加的腸壁通透性所破壞,這會持續誘發低水平的炎症反應。